Первая мировая война. Американец Фредерик Генри добровольно служит в итальянской армии. Он лейтенант санитарной службы и войны практически не видит. Монотонные будни разнообразят посиделки с товарищами по полку, пьянки и походы в офицерский бордель. Однажды друг и сосед Фредерика по комнате, хирург Ринальди, знакомит его с медсестрами британского госпиталя. Сам он решил приударить за одной из них – англичанкой Кэтрин Баркли, но та проявляет больше симпатии к Фредерику. Кэтрин – такой же доброволец, ее жених погиб во Франции. Их с Фредериком взаимный интерес – отчасти рожденный одиночеством и душевными травмами – постепенно перерастает в любовную связь.
После ранения в результате обстрела снарядами Генри попадает в госпиталь с тяжелым ранением ноги. Его вывозят с линии фронта и доставляют в полевой госпиталь, откуда затем переправляют в Милан, где ему предстоит операция и реабилитация. В Милане Фредерика определяют в только что открывшийся американский госпиталь, в этот же госпиталь переводят и Кэтрин Баркли. Они воссоединяются с Фредериком, и оказывается, что чувства друг к другу у них самые серьезные, однако связь необходимо скрывать от окружающих.
Вернувшись на фронт, Генри становится свидетелем и участником катастрофического отступления итальянцев из Капоретто, но сбежать не получается, военная полиция задерживает его за дезертирство. Не видя иного выхода, Фредерик прыгает в воду и, скрываясь, добирается до Милана. С войной он решил покончить бесповоротно. В Милане он воссоединяется с Кэтрин, обретая недолгое счастье.
«Прощай, оружие!» – роман о любви во время войны, о желании жить и быть любимым наперекор всему.